Исследователи из Ливерпульского университета показали, как вирусные протеазы SARS-CoV-2 атакуют клетку-хозяина и как это можно сделать, чтобы остановить репликацию вируса в культуре клеток с помощью существующих лекарств.
Новые результаты, опубликованные в Nature Communications, предлагают мощный ресурс для понимания протеолиза в контексте вирусной инфекции и для разработки целевых стратегий по подавлению вируса, вызывающего COVID-19.
SARS-CoV-2 стал причиной более 227 миллионов инфекций и более 4,6 миллиона смертей во всем мире во время пандемии. Все усилия по тестированию, лечению и вакцинации против вируса выигрывают от лучшего понимания базовой биологии SARS-CoV-2.
И вирусные, и клеточные протеазы играют решающую роль в репликации SARS-CoV-2, и ингибиторы, нацеленные на протеазы, уже показали успех в подавлении SARS-CoV-2 в моделях клеточных культур.
В этом исследовании, проведенном под руководством Ливерпульского университета и Института Пастера в Париже, исследователи использовали метод масс-спектрометрии для изучения событий протеолитического расщепления во время инфекции SARS-CoV-2.
Команда обнаружила ранее неизвестные места расщепления во множестве вирусных белков, включая основные антигенные белки S и N, которые являются основными мишенями для тестирования вакцин и антител.
Они обнаружили значительное увеличение числа случаев клеточного расщепления, согласующееся с расщеплением основной протеазой SARS-CoV-2 (Mpro), и идентифицировали 14 потенциальных субстратов с высокой степенью достоверности для основных и папаин-подобных протеаз, подтвердив подмножество с помощью анализов in vitro.
И Бафетиниб (экспериментальное лекарство от рака), и Сорафениб (одобренный препарат, используемый для лечения рака почек и печени) продемонстрировали ингибирование SARS-CoV-2 в концентрациях, которые не приводили к цитотоксичности на модели инфекции линии клеток человека.
Доктор Эммотт сказал: «Улучшение понимания точных способов, которыми регулируется протеолитическое расщепление, модулирует активность белка и служит для улучшения репликации вируса, будет иметь решающее значение для нацеливания на клеточные субстраты вирусных протеаз в качестве терапевтической стратегии. По мере появления новых вариантов SARS-CoV-2 включение данных о посттрансляционных модификациях из исследований, подобных этому, также может поддержать усилия по прогнозированию фенотипов на основе генетических данных о появляющихся вариантах».