Автори нової роботи, опублікованої в Cell Metabolism, показали, що у мишей на висококалорійній дієті гіперактивується сигнальний шлях mTOR, що відповідає за метаболічну регуляцію і ріст клітин. У підсумку лептин, хоча і присутній у великій кількості, "не сприймається" ключовими нейронами гіпоталамуса.
Як вийшло "увімкнути" сигнал заново
Дослідники випробували препарат рапаміцин (rapamycin), що інгібує mTOR, на чотирьох групах мишей:
- Здорові, які харчуються звичайним кормом;
- "Здорові", але переведені на високожирну дієту (розвинули лептинорезистентність і ожиріння);
- Миші, у яких не було власного лептину, але вони отримували його ззовні;
- Контрольні групи з іншими модифікаціями.
У піддослідних гризунів, які страждають на ожиріння, прийом рапаміцину відновлював чутливість до лептину, завдяки чому вони втрачали вагу за рахунок зниження жирової маси, зберігаючи при цьому м'язову тканину. За словами дослідників, це рідкісний випадок "вибіркового" схуднення, за якого зникає здебільшого жир, а не м'язи - зазвичай у процесі дієти або терапії втрачається і те, і інше.
Ключова роль нейронів POMC
Автори провели серію експериментів, показавши, що дія рапаміцину спрямована на групу нейронів, що експресують ген POMC. Ці нейрони давно відомі як основні регулятори ефекту лептину. Активувавши їх, препарат усуває блокування сигналу про насичення. Професор Фрідман каже, що це узгоджується з попередніми даними: якщо нейрони POMC працюють некоректно, формується резистентність до лептину.
Перспективи та ризики
- Майбутнє лікування: Вчені сподіваються, що відкриття прокладе дорогу до створення нових засобів проти ожиріння.
- Проблеми: Рапаміцин має побічні ефекти, пов'язані з порушенням толерантності до глюкози та ризиком цукрового діабету, тому потрібен таргетований підхід - "вимикати" mTOR винятково в POMC-нейронах.
Чому це важливо
З 1994 року дослідники намагалися задіяти лептин у боротьбі з ожирінням, але пацієнти зазвичай "не слухалися" гормону через резистентність. Нова робота показує конкретний шлях, як цю чутливість можна відновити: придушити аномальну активність mTOR у мозку. Якщо вдасться знайти безпечний метод локального зниження mTOR саме в POMC-нейронах, тоді, можливо, ми отримаємо засіб, що допомагає людям з ожирінням не просто скинути вагу, а й зробити це, зберігаючи м'язову масу та не стикаючись із "вічним відчуттям голоду".
У всьому світі кількість людей з ожирінням зросла вдвічі з 1990 року і наблизилася до мільярда.